মুঘল সম্রাট নাসিরউদ্দিন মুহাম্মদ হুমায়ুন চুনার দুর্গ (বর্তমান উত্তরপ্রদেশের মির্জাপুর জেলা) দখল করতে পারতেন, তবে দুর্গের শাসক শের খান (পরবর্তী শেরশাহ সুরি) আনুগত্য প্রকাশ করলে হুমায়ূন তাঁকে দুর্গে থাকতে দেন। এই সুযোগে শের খান নিজেকে শক্তিশালী করে তোলেন এবং পরবর্তীতে হুমায়ূনের বিরুদ্ধে বিদ্রোহ করেন।

১৫৩০ সালের ২৯ ডিসেম্বর বাবরের মৃত্যুর পর হুমায়ুন সিংহাসনে বসেন। শের খান তার আনুগত্যের আশ্বাস দিলেও গোপনে শক্তি বৃদ্ধি করেন। গুজরাট থেকে ফিরে হুমায়ূন দেখতে পান, শের খান বাংলার গৌড় দখল করেছেন। চুনার দুর্গ দখল করতে ছয় মাস লেগে যায়, তবে বাংলায় অগ্রসর হলে শের খান তাঁকে প্রতিহত করেন।

হুমায়ূনের ভাইদের মধ্যে পারস্পরিক দ্বন্দ্ব ও আস্থার অভাব সাম্রাজ্যকে দুর্বল করেছিল। কামরান মির্জা, আসকারি মির্জা এবং হিন্দাল মির্জার মধ্যে বিরোধ ছিল তীব্র। কনৌজের যুদ্ধে পরাজয়ের পর তিনি লাহোরে পালিয়ে যান। শের খান তাঁকে পরামর্শ দেন কাবুলে যাওয়ার, কিন্তু কামরান মির্জা তাঁকে আশ্রয় দিতে অস্বীকৃতি জানান।

শের খানের সঙ্গে সংঘর্ষে হুমায়ুন পরাজিত হয়ে সিন্ধু ও রাজস্থানের মরুভূমিতে নির্বাসিত থাকেন। তাঁর সঙ্গী সৈন্যদের সংখ্যা ছিল খুবই কম। তিনি ইরানের শাহ তাহমাম্পের কাছ থেকে আশ্রয় নেন এবং তাঁর সাহায্যে ১৫৫৫ সালে লাহোর, দিল্লি ও আগ্রা পুনরুদ্ধার করেন।

ইরানের সহায়তায় হুমায়ুন কান্দাহার এবং পরে কাবুল দখল করেন। শের শাহের মৃত্যুর পর সুযোগ নিয়ে তিনি দিল্লি ও আগ্রা পুনরুদ্ধার করেন। তবে ১৫৫৬ সালে দুর্ঘটনাবশত সিঁড়ি থেকে পড়ে মৃত্যুবরণ করেন।

হুমায়ুনের জীবন ছিল বিশ্বাসঘাতকতা, নির্বাসন এবং সংগ্রামের প্রতিচ্ছবি। তাঁর ব্যক্তিগত নরম মনোভাব ও দুর্বল প্রশাসনিক দক্ষতা তাঁকে বারবার সমস্যায় ফেলে। তবুও, তাঁর সাহসিকতা ও ধৈর্য মুঘল সাম্রাজ্যকে পুনরুজ্জীবিত করেছিল।